Ce sixième voliume de la correspondance de Jean du Bellay compte, entre juillet 1550 et avril 1555, quelques trois cents quarante lettres et mémoires, dont près des trois-quarts sont adressés à une quantantaine de correspondants, principalement le roi Henri II et le connétable Anne de Montmorency. Le soin mis par le secrétaire d’État Jean Duthier à conserver les dépêches venues d’Italie explique la bonne qualité de la transmission de ces documents. Par contre, hormis la vingtaine de lettres envoyées par la Balia de Sienne et enregistrées à l’expédition, il ne reste qu’une septantaine de lettres adressées à Jean du Bellay par une trentaine de correspondants. L’absence de Rome du cardinal de juillet 1550 à mai 1553 ainsi qu’une longue période de maladie expliquent en outre le petit nombre de textes retrouvés pour cette période vécue en France. Dès son quatrième séjour à Rome (1553-1560), Jean du Bellay est constamment mêlé, parfois très étroitement, aux affaires politico-religieuses du pontificat de Jules III. Souvent seul cardinal français présent à Rome, où il exerce de facto la fonction de protecteur des affaires de France, il intervient au-delà de l’attribution des bénéfices ecclésiastiques pour défendre les intérêts du roi et s’impliquer dans les relations avec les Etats italiens, allant jusqu’à mettre à disposition ses mules pour le ravitaillement de Sienne. À son habitude, Jean du Bellay commente les faits, donne son opinion sur les personnes, envisage les éventualités et suggère la voie à suivre. C’est donc un acteur de l’Histoire que révèle cette correspondance, mais aussi un collectionneur passionné d’antiquités et, dans le genre épistolaire, un véritable écrivain.